La construcción que alberga al museo desde 1991 ha pasado por muchos usos: en 1538 fue El Hospitalito, el primer hospital de Puebla (San Juan de Letrán); para 1642 pasó a ser un colegio para niñas (Purísima Concepción) y albergue para mujeres; casa de sacerdotes; asilo de ancianos; y vivienda particular, en 1871 de Vicente Espinosa Bandini, abuelo de quien fundaría el Museo Amparo, Manuel Espinosa Yglesias.
Lo que ya era un conjunto de edificios en el siglo XX, se adaptó para ser la sede de uno de los museos, biblioteca y foro multimedia más importantes de México. En 2010 se convirtió en arquitectura contemporánea (por TEN Arquitectos y Enrique Norten) conjunta a los edificios históricos, así como un patrimonio artístico.
Alberga exposiciones textiles, fotográficas, arte clásico y contemporáneo. La colección permanente del museo se fundamenta en Arte Prehispánico, Virreinal y del siglo XX. La colección de Arte Virreinal es un agasajo visual por el detallado de sus técnicas de elaboración y usos, mobiliario y materiales; todo lo que una casona del siglo XIX tenía para ofrecer.