Este palacio se construyó por mandato de Hernán Cortés en 1523, en el mismo lugar donde se encontraba el edificio del tlatoani Moctezuma. Su estructura iba a funcionar como protección, por eso tiene forma de fortaleza. En 1562 Martín Cortés, hijo de Hernán, vendió el edificio a la corona española, convirtiéndose así en el Palacio Virreinal de la Nueva España.
Fue Luis de Velasco y Ruiz de Alarcón (segundo virrey de Nueva España) nquien ocupó el recinto por primera vez como residencia, añadiéndole salas y la cárcel de la corte real. El Palacio Virreinal sufrió incendios y saqueos, provocando remodelaciones que durarían hasta el siglo XVII con una temática barroca.
En 1821 fue nombrado como Palacio Nacional pues los tres poderes de la federación (legislativo, ejecutivo y judicial) se encontraban reunidos en este lugar. En 1863, el emperador Maximiliano de Habsburgo ordenó la construcción de varios proyectos al interior del palacio y creó el salón de los Insurgentes en las áreas presidenciales y el levantamiento de la escalera de la emperatriz Carlota.
En 1910 Porfirio Díaz mandó decorar los salones presidenciales para una enorme fiesta a la que invitó a todas las embajadas y a la clase empresarial. El generalísimo Díaz fue el último presidente en ocupar Palacio Nacional como vivienda presidencial, una vez rehabilitado el Castillo de Chapultepec se mudó ahí. Resaltan para el siglo XX los murales de Diego Rivera que realizó entre 1929 y 1951 en la escalinata y en los patios centrales en los que narra la historia de México desde la época prehispánica hasta el inicio del siglo XX. Como dato curioso, hay un recinto dedicado a Benito Juárez donde se encuentran objetos, mobiliario y documentos del expresidente.
Las últimas modificaciones se realizaron durante el gobierno de Plutarco Elías Calles en 1926, en la que inició la construcción del tercer nivel. Además restauró la fachada y con ello dejó por terminado el Palacio Nacional como lo conocemos. Actualmente es la sede oficial del poder ejecutivo, aunque no es la residencia oficial del presidente. En Palacio Nacional se llevan a cabo ceremonias oficiales como la celebración del Grito de Independencia y los desfiles militares, también alberga exposiciones temporales sobre historia nacional e internacional.