Hacia 1779 dio inicio la construcción de un palacio, a cargo del arquitecto novohispano Francisco de Guerrero y Torres, principal exponente de la arquitectura dieciochesca. La obra concluyó en 1785, constituyéndose como la única residencia particular de cuatro pisos en la Nueva España del siglo XVIII.
Al consumarse la Independencia de México, en 1821, Juan Nepomuceno de Moncada, descendiente de los propietarios originales, brindó el palacio al jefe del Ejército Trigarante, Agustín de Iturbide, para que lo habitara. Fue ahí donde el 18 de mayo de 1822 Iturbide salió al balcón y se oyó proclamar como Emperador de México; hecho que marcaría al imnueble al grado de bautizarlo como Palacio de Iturbide.
El edificio fue adquirido por el Banco Nacional de México como parte de su proyecto de rescate de la arquitectura virreinal, siendo concluidas las obras de restauración el 24 de marzo de 1972. Fue reinaugurado como Museo Palacio Cultural Banamex el 19 de enero de 2004.
Resguarda alrededor de 4,300 obras de arte, entre ellas pinturas de las principales etapas creativas de Diego Rivera, José Clemente Orozco, Doctor Atl, Joaquín Clausell y Frida Kahlo, así como una importante colección de fotografías de Manuel Álvarez Bravo. Consta de salas de exposiciones, aulas, salón de usos múltiples con computadoras y sala de consulta bibliográfica. Organiza conciertos, conferencias, talleres y seminarios.
Realiza, en promedio, tres exposiciones relevantes al año.