Es uno de los museos con acervos más diversos de la ciudad, pues su colección está formada por las obras que artistas dan como pago en especie a la Secretaría de Hacienda, para saldar sus cuentas de impuestos. Este programa de pago fue propuesto por figuras representativas de la plástica como David Alfaro Siqueiros, Raúl Anguiano, José Chávez Morado y Carmen Barreda.
La colección de Acervo Patrimonial te sorprenderá por la diversidad y naturaleza de las piezas que exhibe; contiene obras con características contrastantes, ya sea por las técnicas o materiales empleados o porque pertenecen a diversas corrientes artísticas. Exhiben desde pinturas virreinales hasta piezas de arte objeto e instalaciones de arte contemporáneo.
También posee alrededor de 10 mil piezas que incluye mobiliario en art nouveau, equipos de oficina, objetos de ornato y artes aplicadas, esculturas y numismática.
La arquitectura novohispana del recinto contrasta con los vestigios prehispánicos dedicados al dios Tezcatlipoca que allí se guardan. Sin embargo, también ha actualizado su inmueble para ofrecer una sala dirigida a personas con alguna discapacidad visual, donde pueden tocar e interactuar con algunas piezas.
El museo presenta muestras temporales dedicadas a la plástica contemporánea. Ha destacado la exposición de imágenes y bocetos publicitarios de Andy Warhol, que en su momento publicó la revista Harper's Bazaar.
Desde 2016, —gracias a una donación de Pablo Weisz (hijo de Leonora Carrington)—, resguarda en el patio la escultura The Palmist (La quiromancia), obra realizada en bronce de más de dos metros de altura.
Además, organizan actividades cada mes, algunas ligadas con las exposiciones temporales y otras dedicadas a disciplinas como la literatura, la historia y la música. Mediante charlas, talleres, conciertos y festivales complementan sus actividades de difusión cultural.